免疫化学专刊

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1. 肿瘤免疫治疗研究进展

李龙, 谢成英, 郑明月, 蒋华良

自然杂志 2021, 43 (6): 391-399. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.06.001

摘要（8710）

PDF（pc）（3359KB）（4379）

肿瘤免疫治疗通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的另一种有效的肿瘤治疗手段。免疫学和肿瘤生物学等多个学科的快速发展促使各种新兴的肿瘤免疫疗法进入临床研究并展现出强大的治疗潜力。目前临床常见的肿瘤免疫疗法包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断剂疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗等。文章回顾肿瘤免疫疗法的发展历程，分析最新的研究进展，并对未来进行展望，以期为肿瘤免疫治疗药物的研发提供参考。

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2. 靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

宋肖玲, 屈小娟, 曲思琪, 姜标

自然杂志 2021, 43 (6): 400-407. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.06.002

摘要（984）

PDF（pc）（2358KB）（704）

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。目前，临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而，患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象，因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象，提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性，开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前，已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白，包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述，并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。

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3. PIWI/piRNA在癌症中的功能和机制

石硕, 王晨, 林海帆

自然杂志 2021, 43 (5): 313-322. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.001

摘要（1026）

PDF（pc）（2475KB）（784）

PIWI蛋白是PAZ/PIWI结构域家族亚家族之一的RNA结合蛋白。PIWI蛋白通常与称为“PIWI相互作用的小型非编码RNA”(piRNA)相结合形成功能复合体来发挥作用。PIWI-piRNA通路因其在抑制转座子和生殖系发育方面的重要作用而闻名。除了在生殖系中的卓越作用，PIWI蛋白也因其通常只在生殖细胞中表达而在正常体细胞组织中几乎不表达，但是PIWI 蛋白在癌变的肿瘤组织里却异常表达，使其有望成为精准靶向治疗的绝佳靶点而在近年来备受关注。在这篇综述里，我们首先回顾PIWI蛋白如何与piRNA一起多面地调控生殖系中多种不同类型的RNA的表达，然后总结PIWI蛋白和piRNA在不同类型的癌症中的表达和功能，探讨近年来关于PIWI和piRNA在癌症研究中的局限性和可能存在的误区，并对最近冲击传统观念的PIWI在癌细胞中非piRNA依赖的生物学功能和调控机制展开深入的讨论。

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4. 基于二硫键桥连构建均一性抗体药物偶联物

黄容, 陈红莉, 姜标

自然杂志 2021, 43 (5): 323-334. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.002

摘要（1139）

PDF（pc）（2853KB）（1049）

抗体药物偶联物(ADCs)通过一个化学链接将具高活性药物分子连接到抗体上，协同发挥药物分子的高活性和抗体药物的靶向性的优点，降低毒性，实现靶向精准的疗效。目前已经有10个ADCs陆续上市。在新一代的ADCs发展中定位偶联获得药物–抗体比例(DAR)可控、均一性高的ADCs非常重要。近几年，基于抗体中二硫键先还原再桥连而发展的 “ThioBridge” 技术逐渐显示出其优越性，如用化学方法实现直接对天然抗体的定位修饰、适用性广、DAR值可控、所得 ADCs均一性高等。文章侧重于介绍二硫键桥连构建ADCs的方法和进展。

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5. 抗结核药物靶点的结构研究进展

陈晓博, 李俊

自然杂志 2021, 43 (5): 335-342. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.003

摘要（628）

PDF（pc）（2740KB）（501）

结核病(tuberculosis)是一种严重威胁人类生命健康的传染性疾病，主要由结核分枝杆菌( Mycobacterium tuberculosis )感染引起。当前结核病的耐药性问题突出，新药的研发刻不容缓。研究抗结核药物靶点的结构将助力药物的开发工作。文章总结了在结核杆菌细胞壁合成和能量代谢这两个重要生理过程中关键药物靶点的最新结构研究进展，分析了这些膜蛋白及其复合物的结构与功能的关系和已知药物分子作用于靶点的精确作用方式，以及对于抗结核新药设计的重要价值。

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6. 新型冠状病毒重要药物靶标结构生物学及药物抑制机制研究

高海龙, 王镐锋, 赵耀, 高岩, 王权

自然杂志 2021, 43 (5): 343-348. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.004

摘要（996）

PDF（pc）（1122KB）（919）

迄今为止，新冠病毒肺炎疫情已造成全球近2亿人感染，数百万人因新冠肺炎而罹难。针对疫情病原——新型冠状病毒，人们对其重要药物靶标开展了深入而详实的研究。对药物靶标蛋白三维结构的解析，对于我们了解药物作用机制，以及开发新的药物具有非常重要的指导意义。文章总结了针对新冠病毒主蛋白酶及转录复制复合体的多种结构，分析了药物小分子抑制相应靶标蛋白的机制，以及对于抗击新冠疫情的重要意义。

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7. 中介体复合物结构与转录调控机制

张贺桥, 聂焱

自然杂志 2021, 43 (5): 349-358. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.005

摘要（1732）

PDF（pc）（3773KB）（812）

在真核生物中，中介体复合物 (Mediator complex) 接收转录激活子/基因特异型转录因子携带的转录激活信号，并将之传递给核心转录机器——RNA聚合酶II，在这个过程中起到桥梁的作用。中介体复合物与RNA聚合酶II、各种通用转录因子组装成转录前起始复合物，对于真核生物几乎所有基因的转录都是必需的。中介体复合物成分复杂多变，结构柔性较强，针对它的结构生物学和转录调控机制的研究已超过30年。文章小结了中介体复合物的发现历程、功能和组成以及结构生物学方面的突出成果，并对它可能的转录调控机制进行了初步阐释。

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8. C₂H₂锌指蛋白药物递送技术的研发与应用

李璐, 魏旋, 刘佳

自然杂志 2021, 43 (5): 359-364. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.006

摘要（555）

PDF（pc）（2066KB）（456）

锌指蛋白是真核生物中广泛存在的转录因子，在基因的表达调控中起着重要作用。近期研究发现，C₂H₂类型的锌指蛋白(通过两个半胱氨酸和两个组氨酸螯合锌离子)可通过巨胞饮进入哺乳动物细胞。进一步的研究发现C₂H₂锌指蛋白可介导多种模式蛋白质及药物蛋白质的高效细胞递送，其细胞穿透效率亦高于传统的细胞穿膜肽。文章介绍了锌指蛋白的基本生物学信息和其细胞穿透特性，并讨论C₂H₂ 锌指蛋白在大分子药物递送中的应用。

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9. 免疫缺陷大鼠模型的研究进展

宋松, 祝献民, 范国平

自然杂志 2021, 43 (5): 365-373. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.007

摘要（1095）

PDF（pc）（2116KB）（714）

免疫缺陷动物模型是指通过筛选自发突变或者基因工程改造建立的缺失一种或多种免疫系统组分，并用于生物医学研究的动物模型。免疫缺陷小鼠模型发展较为成熟，为人源化、患者来源异种移植(patient-derived xenograft, PDX)、干细胞移植以及传染性疾病等研究提供了良好的工具。与小鼠相比，大鼠具有体型更大，代谢和生理与人更接近，更易进行手术操作、样本获取，以及长期应用于临床前毒理和药理的评估等优势。因此，近年来出现了各种免疫缺陷大鼠模型。文章通过动物模型之间的比较，着重综述了免疫缺陷大鼠模型的最新进展，并展望其在干细胞研究和抗肿瘤治疗中的应用前景。

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10. 组合抗体库技术的研究进展

强敏, 施晓疌, 张楚悦, 马培翔, 杨光

自然杂志 2021, 43 (5): 374-382. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.008

摘要（597）

PDF（pc）（1838KB）（642）

组合抗体库技术是现代免疫化学研究的重要方法。它可以在体外构建大容量、高多样性的文库，将基因型和表型整合在筛选系统中实现表型的可复制，最终利用生物进化原理进行高通量筛选。这一技术可以在体外重建免疫系统，使抗体的筛选不受动物或生物组织的限制；通过分子克隆，可记录供者完整的免疫信息；通过重链和轻链的随机重组，可以提高文库的多样性，规避免疫耐受，揭示罕见抗体谱。随着免疫化学研究的不断深入，组合抗体库技术也在不断改进，出现了新的筛选策略，如基于自分泌的筛选系统和基于细胞-细胞相互作用的筛选系统。文章介绍组合抗体库技术的研究进展。

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11. 基于深度学习的药物设计方法

李风雷, 胡乔宇, 熊若凡, 白芳

自然杂志 2021, 43 (5): 383-390. DOI: 10.3969/j.issn.0253-9608.2021.05.009

摘要（931）

PDF（pc）（1688KB）（956）

药物研发是一个长周期、高投入和高风险的过程。随着科学技术的不断革新，生物医学数据呈爆炸式增长，为深度学习技术在生物医药领域的应用带来了契机，同时也为加速新药研发赋予了前所未有的希望。文章围绕药物设计流程，简要介绍深度学习算法在药物靶标发现、分子生成、基于配体的药物设计和基于结构的药物设计4个主要环节中的应用和研究进展。

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